2022年度医学突破：全球首例猪心脏移植、死亡动物器官恢复功能，阿尔兹海默症新药试验成功

2022年，新冠疫情在世界范围内进入常态化阶段。相比于前两年，有关新冠病毒的密集进展告一段落，而生物医药其他细分领域的发展始终日新月异，吸引着众多目光。从全球首例猪心脏移植，到恢复死亡动物的部分器官功能，再到多个难治疾病的药物取得重大进展，2022年，生物医药领域的以下突破值得关注。

全球首例猪心脏移植人体

供体匮乏一直是阻碍患者接受心脏移植手术的一大原因。今年1月7日，马里兰大学医学院在获取美国食药监局（FDA）紧急授权后，成功将猪心脏移植到57岁的男子David Bennett（大卫·班尼特）体内。这也是全球首例人接受猪心移植手术。为了防止猪心脏组织过度生长和人体的排异反应，这颗猪心脏经过了基因编辑。

手术后，移植的心脏在几个星期内表现非常好。主治医生表示，大卫·班尼特仍依靠人工心肺机来维持生命，但新的心脏已经开始运转，随后有望完全代替人工机器。尽管大卫·班尼特最终于3月8日离世，但为病人进行猪心移植手术的Bartley P. Griffith指出，“与任何世界首例移植手术一样，这次手术带来了有价值的见解，希望能给移植外科医生提供参考，以改善结果，并有可能为未来的患者提供救命的好处。"此后，研究人员也计划对大卫·班尼特的死进行彻底审查，并将结果发表在同行评议的期刊上。

呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗

呼吸道合胞病毒（RSV）是一种在1956年即被发现的传染性病毒。通常情况下，RSV只会引起类似感冒的轻微症状，但对免疫力低下的儿童、老年人和患有某些疾病的成年人则会造成生命威胁。目前，全球范围内还未有RSV疫苗获批上市。

不过今年，葛兰素史克（GSK）和辉瑞在这一领域均取得了突破性进展。今年6月，GSK率先宣布名为AReSVi 006的RSV疫苗III期试验在中期分析中达到主要终点。这也是RSV疫苗首次在60岁以上人群中显示出显著的统计学意义。

10月，公司公布的详细数据显示，该疫苗对RSV下呼吸道疾病（RSV-LRTD）的总体效力为82.6%；对严重RSV-LRTD（具有至少两个下呼吸道体征的LRTD或经研究者评估为严重并经外部裁决委员会确认）的效力为 94.1%。

此外，辉瑞也在今年8月公布了同类疫苗RSVpreF的III期试验结果。以中期分析的数据来看，在3个以上症状的RSV相关下呼吸道疾病（LRTI-RSV）的重症组中，该疫苗的效力达到85.7%，达到了试验的主要终点。而在由两种或多种症状定义的LRTI-RSV的保护作用上，RSVpreF的保护力为66.7%。

目前，两者均已向FDA提交上市申请，FDA对两个产品做出决议的目标日期均在2023年5月。此外，赛诺菲巴斯德、强生和Moderna（莫德纳）等公司在这一领域也有产品布局。

首次以干细胞在体外人工合成小鼠胚胎

8月1日，顶级学术期刊《细胞》发表了一项描述在体外以干细胞完全人工合成小鼠胚胎的研究。这一研究来自以色列魏茨曼科学研究所。

此前，研究人员已能将干细胞培育成器官（类器官）、受精卵（卵裂球）甚至是胚胎（胚状体），但它们只能在培养皿和试管中短时间生长，此后的生长发育需要一个活体子宫或人工子宫进一步支持。魏茨曼研究所的胚胎干细胞生物学家雅各布·汉纳(Jacob Hanna)的工作则是设计出这样一种“机械子宫”系统。

在最新的工作中，研究团队将该系统与一种新型干细胞混合物结合。其中一些干细胞经过化学诱导以过度表达基因，从而开启胎盘和卵黄囊的发育，而这两者对胚胎健康成长至关重要。

研究表明，合成的小鼠胚胎生长到第8.5天，开始发育出形状良好的大脑、神经管、肠道和跳动的心脏。对其基因表达模式的分析表明，它们与同龄的天然小鼠胚胎有95%的相似性。这也标志着不使用精子和卵子，研究人员首次在子宫外培育出完全合成的小鼠胚胎。

这一进展为研究干细胞如何在发育的胚胎中形成各种器官，以及更好地了解某些突变如何驱动各种发育疾病开辟了新途径。此外，它还提出了一个深刻的问题，即是否有朝一日可以在实验室中从干细胞中培养出包括人类在内的其他动物。

死亡动物部分器官可恢复功能

8月3日，顶级学术期刊《自然》杂志的一项研究显示，耶鲁大学的研究人员恢复了死亡动物心脏和大脑器官的循环和细胞活动，挑战了心源性死亡不可逆转的观点。

这一研究将已经死亡一小时的猪与一个名为OrganEx的系统连接起来，以将血液替代品泵入动物全身。这种含有动物血液和抗凝剂等13种化合物的溶液减缓了尸体的分解速度，并迅速恢复了一些器官功能，如心脏收缩以及肝脏和肾脏的活动。

研究人员还注意到，相比于使用体外膜肺氧合（ECMO），连接OrganEx的主要器官中，负责细胞功能和修复的基因也更多。神经伦理学家Nita Farahany表示，如果细胞修复的发现可以在动物身上复制，最终在人类身上复制，那它对人类长寿的影响可能与心肺复苏术和呼吸机的出现一样“深刻”。因为这项技术有朝一日可以用于保存供不应求的供移植器官，甚至是心肺复苏。

此外，这项研究还体现出，死亡不是一个瞬间，而是一个过程。这意味着随着医学的不断进步，死亡的法律定义也将继续适应。

阿尔茨海默症新药Ⅲ期试验取得积极结果

阿尔茨海默症是老年人中最常见的神经退行性疾病，但其药物开发难度很大，被认为是新药研发的“坟场”。今年9月，卫材（Eisai）和渤健（Biogen）的在研药物lecanemab在全球验证性Ⅲ期试验中成功达到终点。在18个月的治疗后，lecanemab组患者临床痴呆评分总和（CDR-SB）比安慰剂组低0.45（P=0.00005）。而该评分越高意味着患者临床功能越低。

有业内人士向界面新闻表示，lecanemab是第一个在完整验证性临床试验中观察到认知、功能两方面疗效的阿尔茨海默病药物，根据作用机制可能是一个疾病修饰疗法（disease modifying therapy）。换而言之，它可以真正减缓阿尔茨海默病的病情进展，而不只是单纯控制表面的症状。

今年7月，FDA已授予了lecanemab优先审评资格，处方药付费法案审批日期为2023年1月6日。12月22日， lecanemab在中国的上市申请也获国家药监局（NMPA）受理。

肿瘤mRNA疫苗2b期临床试验达到主要终点

这两年，“坐过多年冷板凳”的mRNA技术在新冠疫苗研发中大放异彩。而从理论上来说，mRNA技术可以表达任意蛋白，因此在许多领域都存在应用潜力。12月13日，Moderna和默沙东联合宣布，肿瘤mRNA疫苗mRNA-4157联合Keytruda（K药）治疗黑色素瘤的2b期临床达到主要终点。

mRNA-4157是一种个性化癌症疫苗（PCV），可以根据患者的肿瘤突变，刺激产生T细胞抗肿瘤反应。该试验将其用于抗PD-1疗法在完全切除后的III / IV期黑色素瘤患者的辅助治疗。和K药单药治疗相比，两者的联合疗法在无复发生存期（RFS）的主要终点方面显示出显著改善，可将复发或死亡风险降低44%（p=0.0266）。Moderna和默沙东还计划于2023年启动该疗法的III期试验。

同样针对转移性黑色素瘤的PCV疫苗还有BNT122，其由BioNTech（百欧恩泰）与罗氏合作研发，与PD-L1抗体联用，该联合疗法的进度同样处于临床Ⅱ期。除了PCV疫苗，Moderna和BioNTech也在通用肿瘤疫苗上有所布局。不过，值得注意的是，与新冠mRNA疫苗不同的是，肿瘤疫苗为治疗性疫苗，换而言之，其没有预防罹患肿瘤的作用。

非酒精性脂肪性肝新药III期临床获得成功

全球近30%的成年人和70-80％的肥胖和糖尿病患者受到非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的影响，其中最严重的即发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH)。然而，由于目前FDA尚无批准的NASH的疗法，NASH也正在迅速成为肝移植的主要原因。

今年12月19日，生物制药公司Madrigal Pharmaceuticals宣布，其在研药物Resmetirom治疗NASH的III期临床试验MAESTRO-NASH研究达到主要终点和次要终点。

Resmetirom是一种靶向肝脏的甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂，也是一款潜在“First-in-class”产品。在该项随机、双盲、安慰剂对照的试验中，966名患者随机分配接受Resmetirom 80 mg、100 mg 以及安慰剂治疗。结果显示，两个剂量的Resmetirom均达到双项主要终点。

相较于安慰剂，Resmetirom具NASH缓解症状，≥2分以上非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）下降，且没有出现纤维化恶化的情形（两个剂量p<0.0001）；肝脏纤维化至少有一个阶段的改善，且没有出现NAS恶化（80mg，p=0.0002；100mg剂量，p<0.0001）。

Madrigal预计将在2023年上半年递交该药的新药申请，这也或将改写NASH“无药可用”的历史。